來自教育部和國家衛健委心血管重構與功能研究重點實驗室的張運院士團隊在美國心臟協會（AHA）主辦的權威期刊《循環—心血管介入》（Circulation-CardiovascularInterventions）雜志（五年影響因子6.891）在線發表了題為“Associationbetweenstentimplantationandprogressionofnon-targetlesionsinarabbitmodelofatherosclerosis”的研究論文，在新西蘭兔AS模型研究中，發現支架植入后非靶病變及支架植入引起持續血管和全身炎癥反應機制。

研究結果表明，在新西蘭兔AS模型中，支架植入引起了持續的血管和全身炎癥反應，加速了NTLs的進展，血管損傷引起的APR激活在支架術后血管及全身炎癥反應的維持中發揮了重要作用，其可能的機制為：靶病變部位支架的植入導致了斑塊的機械性破裂，斑塊中激活的炎癥小體釋放炎性因子，后者刺激肝臟產生APPs，炎性因子和APPs共同激活NTLs內皮細胞的信號通路，導致持續性的血管炎癥并加速AS病變。這一發現揭示了PCI與術后NTLs進展的關系及其機制，為PCI術后的抗炎治療和預后改善提供了新的思路和靶點。

該研究在新西蘭兔中建立了腹主動脈AS模型，將實驗動物隨機分為支架組、假手術組及對照組，采用血管內超聲（IVUS）和組織病理學的方法評估支架植入前后NTLs的嚴重程度。IVUS結果顯示，術后3個月時，支架組NTLs斑塊體積自105.52mm3增加到182.96mm3(增加比例73.39%)，斑塊負荷自19.04%增加到35.14%（增加比例84.56%）。假手術組NTLs斑塊體積自96.03mm3增加到140.44mm3（增加比例46.25%）；斑塊負荷自18.53%增加到26.47%（增加比例42.85%）。與假手術組相比，支架組NTLs斑塊增加更為顯著，兩者之間有非常顯著的差異。

研究者對三組兔腹主動脈組織行連續切片和病理學染色，從橫切面評估了NTLs斑塊負荷及斑塊面積。結果顯示，支架組NTLs斑塊負荷和斑塊面積均顯著高于假手術組和對照組。與假手術組相比，支架組斑塊負荷和斑塊面積分別相對增加27.31%和55.95%，假手術組與對照組NTLs的斑塊負荷及斑塊面積無顯著差異。這一病理學結果與血管內超聲的結果相吻合，進一步證實支架植入后NTLs出現進展加速的現象。

研究者發現，支架植入不僅增加了NTLs的斑塊負荷，而且增加了斑塊不穩定性，支架組NTLs的脂質沉積增多、巨噬細胞浸潤增加、血管平滑肌含量減少、膠原含量減少，NTLs的斑塊局部炎癥因子TNF-α、IL-6、MCP-1、VCAM-1的表達增加。此外，支架組術后血清TNF-α、IL-6、MCP-1、VCAM-1水平持續升高，這與既往臨床患者PCI術后的病理研究和臨床觀察相一致。值得注意的是，新西蘭兔支架植入術12周后血管組織和全身炎癥仍處于高水平。

研究者采用蛋白組學技術從實驗動物血清中篩選出46個支架植入術后差異表達的蛋白，在顯著上調的前7位蛋白中，有6個屬于急性時相反應蛋白（APPs），包括血清淀粉樣蛋白1(SAA1)、SAA4、SAA、C-反應蛋白（CRP）、脂多糖結合蛋白（LBP）和α1-酸性糖蛋白（AAG）。這一結果提示，支架植入術后，機體急性時相反應被激活并呈現持續激活狀態。

為了進一步驗證支架植入對機體炎癥反應的影響，研究者動態觀察了PCI或冠狀動脈造影（CAG）術后患者血清中炎癥相關因子的水平，在PCI或CAG術前、術后1天及術后1個月采集了患者血清并進行了檢測。結果顯示，PCI術后1天患者血清中SAA1、CRP、TNF-α和IL-6水平急劇上升，術后1個月CRP、TNF-α和IL-6仍維持在較高水平。這些結果表明，PCI術后患者表現出持續活化的APR，與動物實驗的結果一致。相比之下，在CAG組中，僅在造影術后1天CRP、SAA和IL-6水平短暫升高，這可能反映了機體對侵入性操作的短暫炎癥反應。

經皮冠狀動脈介入治療（PCI）是醫學史上的重大進步，自1977年GruentzigA報告首例PCI以來，PCI已迅速發展成為大多數急性冠脈綜合征（ACS）患者的一線治療方法。然而，PCI術后再發心血管事件（MACE）仍是一個突出的問題。隨訪研究發現，PCI術后超過半數的再發MACE是由非靶病變（nontargetlesions，NTLs）進展為新的罪犯病變所致。此外，長期以來應用PCI治療穩定型缺血性心臟病（SIHD）的利弊關系存在很大爭議，多項隨機臨床試驗證明，PCI治療雖可緩解SIHD患者的心絞痛癥狀，提高患者的運動耐量，但卻不能降低這些患者的死亡率和心血管事件的發生率。產生這一矛盾現象的機制不明，但SIHD患者PCI后NTLs的快速進展是否抵消了PCI的獲益，開始引起了學術界的關注。

PCI術后NTLs快速進展的機制尚不明確。以往研究發現，NTLs快速進展的病例常有較多的動脈粥樣硬化（AS）危險因素或多支血管病變，因此學者們將NTLs的進展歸咎于患者本身的危險因素或基礎病變。另一方面，研究發現，SIHD患者PCI術后血清CRP水平顯著和持續升高，且CRP的升高與術后心血管事件的發生率顯著相關。PCI術后激活的炎癥反應與NTLs的進展是否相關不明。回答上述科學問題，對于優化PCI治療、減少術后心血管事件發生和改善SIHD患者的長期預后，具有非常重要的臨床意義。

山東大學齊魯醫院心內科張運院士、倪梅教授和張澄教授為該論文的共同通訊作者，山東大學齊魯醫院心內科馬靜博士和劉曉玲副教授為該論文的共同第一作者，山東大學齊魯醫院為該論文的第一和通訊作者單位。

（大眾日報客戶端記者 王凱 通訊員 隋文海 尹璐 報道）