罕見病雖然發病率低，由于我國人口基數大，罕見病患者其實“并不罕見”，但病因復雜，臨床表現多樣，診療現狀尚不樂觀。2023年10月13日—15日華西國際罕見病學術論壇（以下簡稱論壇）舉辦期間，本欄目特邀專訪四川大學華西醫院李春雨教授，闡述肌萎縮側索硬化癥（ALS）基因相關研究的進展。

ALS人群的基因研究視角

ALS是一種由運動神經元變性引起的毀滅性疾病，大多數患者在癥狀出現的2-3年內死于神經肌肉呼吸衰竭。雖然以散發性ALS病例居多，約10%的病例是家族性的，主要為常染色體顯性。正如所有主要的神經退行性疾病一樣，由于病因復雜，緩解疾病療法仍不樂觀。遺傳因素導致的ALS患者往往更早出現臨床癥狀。通過對ALS相關致病基因的檢測與研究，可以深入了解這些基因型對應的臨床表型，有助于疾病的精準診斷和預后判斷，并為今后的基因治療提供依據。

全基因組關聯研究（GWAS）通過測試基因組中成千上萬的遺傳變異，以找到與特定性狀或疾病有統計關聯的變異。基于GWAS探索ALS起病年齡的研究是華西醫院團隊在研項目之一，是風險位點研究和致病基因研究中的一個小項，初步已找到調控起病年齡的位點，后續計劃針對相關位點進行藥物研發，以期延緩ALS發病年齡。其他研究還關注到ALS的發病風險，希望找到中國人群ALS的發病風險位點，并針對其研究設計藥物，為延長患者生存期、減少發病做些探索。以及針對ALS已知致病基因，也將通過人群隊列研究進行確認，嘗試尋找針對特定基因的干預策略等。

ALS的藥物現狀

目前ALS仍無法治愈，國際上獲批了幾款藥物，比如利魯唑，包括其口服混懸液，在華西醫院都可買到，還有依達拉奉注射液，這些藥物在一定程度上延緩了ALS進展，延長了患者生存期，只是并沒有能阻止疾病進展。今年反義寡核苷酸藥物Tofersen由美國FDA批準上市，用于治療具有超氧化物歧化酶1基因突變的肌萎縮側索硬化，鞘內給藥（通過脊髓注射），臨床研究顯示血漿神經絲輕鏈（NfL）的減少。NfL被稱為神經科的“最強CRP”，可以實時反映神經軸突損傷并易于檢測的生物標志物，是最具臨床價值和應用前景的ALS生物標志物。

基因治療藥物是ALS一個很有希望的方向，華西醫院團隊對ALS的研究很大一部分鎖定在基因研究與療法創新方向，相比國際研究，集中于中國人群去開展，涉及風險位點以及致病基因，進而篩選靶點，設計精準的靶向藥物。基因治療的優勢在于有希望真正阻斷疾病。由基礎研究到藥物臨床研究是一個復雜而漫長的過程，需要集合醫院團隊甚至全國團隊去推進。

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