一、基本信息

概述：發病年齡小于50歲的帕金森病被稱為早發型帕金森病（early-onset Parkinson’s disease，EOPD），發病年齡在21～50為青年型帕金森病（young-onset Parkinson’s disease，YOPD），21歲以前發病的被稱為少年型帕金森病（juvenile parkinsonism，JP）。

病因：目前已有20多個基因明確定位，包括常染色體顯性和隱性遺傳兩種主要遺傳方式。

常染色體顯性遺傳基因常見的如SNCA、LRRK2、UCH-L1、VPS35等。常染色體隱性遺傳基因常見的如Parkin、PINK1、DJ-1、ATP13A2、PLA2G6等。易感基因：不直接致病，在正常人群中也可檢出，但是其存在增加PD的發生風險，例如GBA、MAPT、SNCA 等。多個易感基因攜帶者發生PD的風險顯著增高，提示多個微效基因的疊加效應。此外，易感基因之間還存在交互作用。

流行病學：早發型帕金森病較少見，發病率占帕金森病人數的5％～10％，在歐美國家中約為5％，在日本約占10％。其與晚發型帕金森病相似，發病率隨著年齡的增加而增加。具有明確的遺傳易感性和家族聚集性，多數具有陽性家族史，提示遺傳因素在其中起到重要作用。

二、疾病診斷

臨床表現：運動癥狀與晚發型帕金森病基本相似，包括運動遲緩、震顫、肌強直。治療后更容易出現左旋多巴誘導的運動并發癥。在非運動癥狀方面，認知功能損害出現較晚，容易發生情緒障礙（如抑郁、焦慮、易激惹等）及行為障礙（如強迫性增加藥量、沖動控制障礙、刻板行為等）。

除了帕金森病的上述基本特征之外，早發型PD患者常具有一些與特定基因相關的特征，例如，Parkin基因突變者疾病進展緩慢，常見肌張力障礙和對稱性癥狀，睡眠獲益明顯；PINK1 常以肌張力障礙為首發癥狀；ATP13A2基因突變者容易伴發痙攣、核上性凝視麻痹、癡呆、面-咽喉-手指震顫、視幻覺和眼肌陣攣，快速進展到臥床；PLA2G6基因突變者常以非運動癥狀或認知功能減退為首發癥狀，逐漸出現帕金森綜合征表現，可伴有肌張力障礙、共濟失調、構音障礙及錐體束征，進展快，容易出現運動并發癥。

以下內容來源于早發型帕金森病的診斷與治療中國專家共識

EOPD具有iPD的一般臨床特征，也具有其自身特點。

EOPD的發病年齡較早(≤50歲)，最早可于7歲發病；病程長且疾病進展緩慢。發病年齡越大的患者，其臨床表現越趨近于iPD；發病年齡較早的患者，其臨床表現相對不典型。多數患者對左旋多巴制劑的反應良好，但異動癥和癥狀波動的發生率高且出現較早。

1.運動癥狀

EOPD具有運動遲緩、肌強直、靜止性震顫及姿勢步態異常等iPD的運動主征，癥狀可有晨輕暮重、睡眠休息后減輕現象。EOPD的首發癥狀以運動遲緩多見，也可以肌張力障礙為首發癥狀。EOPD以強直少動癥狀為主要表現，靜止性震顫、早期平衡功能障礙相對少見；部分患者可伴有肌張力障礙，多見于足部或下肢的局灶型肌張力障礙。

2.非運動癥狀

EOPD也會出現不同程度的非運動癥狀，包括神經精神癥狀、睡眠障礙、認知功能障礙、便秘等，以抑郁、不寧腿綜合征、成癮行為較多見，而認知功能障礙、神經精神癥狀、幻覺等相對少見，嗅覺功能相對保留較好。

3.基因型-臨床表型

(1) LRRK2基因突變患者的臨床表現與iPD相似，病程進展緩慢，嗅覺功能減退等非運動癥狀相對少見[18]，對左旋多巴制劑的反應良好；LRRK2基因突變具有明顯的外顯不全現象。

(2)SNCA基因突變患者存在明顯的臨床異質性，發病年齡較早，疾病進展快，多數伴有快速進展的認知功能障礙(特別是SNCA拷貝數變異患者)，少數患者可伴有錐體束征、神經精神癥狀等。

(3)Parkin、PINK1和DJ-1基因突變患者的發病年齡早，首發癥狀表現為運動遲緩或肌張力障礙，可出現腱反射活躍或亢進，運動癥狀進展相對較慢，有晨輕暮重、睡眠休息后改善現象，對左旋多巴制劑的反應好，但易早期出現嚴重的癥狀波動和異動癥，認知功能障礙等非運動癥狀少見[9，21-22]。

(4)GBA基因突變患者的臨床表現與iPD相似，部分患者的發病年齡較早，運動遲緩與肌強直較重，易伴有認知功能障礙、抑郁、嗅覺障礙、快速眼動期睡眠行為障礙(rapideyemovementsleepbehaviordisorder，RBD)等非運動癥狀。

(5)PLA2G6基因突變患者可表現為單純PD型和肌張力障礙-帕金森綜合征型：單純PD型與iPD類似，但進展相對較快，易出現癥狀波動和異動癥；肌張力障礙-帕金森綜合征型的發病年齡早，常合并肌張力障礙、錐體束征、神經精神癥狀等，MRI可顯示鐵沉積。

(6)ATP13A2基因突變患者存在明顯的臨床異質性，發病年齡更早，常伴有肌張力障礙、錐體束征、神經精神癥狀、認知功能障礙等癥狀，對左旋多巴制劑的反應好，也易出現癥狀波動和異動癥，MRI可顯示腦萎縮。

參考文獻

中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組,中國醫師協會神經內科醫師分會帕金森病及運動障礙學組. 早發型帕金森病的診斷與治療中國專家共識[J].中華神經醫學雜志,2021,20(02):109-116. DOI:10.3760/cma.j.cn115354-20201119-00903

輔助檢查：

1.血液生化檢查

包括銅藍蛋白、鐵蛋白、血常規和涂片。

2.影像學檢查

包括頭MRI、突觸前多巴胺能成像均有助于進行鑒別診斷。

3.神經心理檢查

有助于發現情緒和認知的問題。

4.基因檢測

是本病的常用手段，以明確診斷。

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1.血清學檢查

血清銅、血清銅藍蛋白等檢查有助于與肝豆狀核變性(hepatolenticulardegeneration，HLD)鑒別診斷。

2.電生理檢查

肌電圖震顫檢測有助于震顫頻率、振幅、類型的分析與評估。

3.覺嗅評估

Sniffin'sSticks測試等有助于嗅覺功能評估。

4.神經影像學檢查

結構性顱腦CT和MRI常規序列檢查在EOPD患者中無特征性改變，但是對于EOPD與HLD、脊髓小腦性共濟失調(spinocerebellarataxia，SCA)、亨廷頓病(Huntington'sdisease，HD)、腦組織鐵沉積神經變性病(neurodegenerationwithbrainironaccumulation，NBIA)等的鑒別診斷具有一定價值。正電子發射計算機斷層成像(positionemissioncomputerizedtomography，PET/PET-CT)和單光子發射計算機斷層成像(singlephotonemissioncomputedtomography，SPECT)對EOPD患者有重要的輔助診斷價值，尤其是特異放射性示蹤劑的應用可以探查多巴胺能通路突觸前后功能有無異常，從而有助于EOPD的診斷與鑒別診斷，如多巴胺轉運體(dopaminetransporter，DAT)示蹤劑成像顯示基底節區攝取下降提示為EOPD。

超聲檢測時，黑質回聲異常增強(>20mm2)有助于EOPD的診斷與鑒別診斷；黑質超聲顯示出更大的黑質回聲體積、顯著增強的黑質回聲更提示為EOPD。

5.心臟間碘芐胍閃爍顯像

心臟間碘芐胍閃爍顯像可顯示心臟去交感神經支配，有助于臨床診斷，但是在EOPD中的提示作用可能不如iPD。

6.臨床評分量表

量表評估有助于了解EOPD患者的臨床癥狀及其嚴重程度。國際運動障礙學會帕金森病綜合評定量表(Movement Disorder Society-unified Parkinson'sdiseaseratingscale，MDS-UPDRS)、Hoehn-Yahr分期量表等可以評估患者的運動癥狀、運動并發癥及病情嚴重程度等；非運動癥狀評定量表(nonmotorsymptomscale，NMSS)、簡易精神狀態評價量表(mini-mentalstateexamination，MMSE)、蒙特利爾認知量表(Montrealcognitiveassessment，MoCA)、漢密爾頓抑郁量表(Hamiltondepressionscale，HAMD)等可評估患者的非運動癥狀；可根據情況選用某一類專門的評分量表對某一特定方面進行詳細評估。

7.基因檢測

基因檢測可以明確病因，協助診斷與鑒別診斷。在進行基因檢測之前需要進行遺傳咨詢，根據有無家族史、發病年齡、臨床表型等進行個體化基因檢測。基因檢測技術方法與策略包括：Sanger測序、新一代測序；對Parkin、SNCA等基因必須應用多重連接探針擴增(multiplexligation-dependentprobeamplification，MLPA)等技術完成基因拷貝數檢測；采用變性聚丙烯酰胺電泳及毛細管電泳等技術檢測多核苷酸重復擴增突變，可排除SCA、HD等。依據中國人群中EOPD患者的基因突變頻率，依次進行Parkin、GBA、LRRK2、PLA2G6、PINK1、SNCA、VPS13C、ATP13A2、VPS35、DJ-1等基因的檢測。

參考文獻

中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組,中國醫師協會神經內科醫師分會帕金森病及運動障礙學組.早發型帕金森病的診斷與治療中國專家共識[J].中華神經醫學雜志,2021,20(02):109-116. DOI:10.3760/cma.j.cn115354-20201119-00903

診斷：對于臨床具有帕金森病的特征的年輕（50歲以前）發病患者，可以初步診斷為早發型帕金森病。通過影像、血液生化檢查等排除下述需要鑒別的疾病，最后配合基因診斷技術（多重連接探針擴增技術和全外顯子測序技術）輔助明確基因類型。

鑒別診斷：本組疾病表型多樣性強，因此鑒別診斷也很復雜。臨床特征、遺傳方式和輔助檢查均可提供鑒別診斷的線索。例如，對于伴有垂直性核上性麻痹表現的，需要納入鑒別診斷考慮的疾病包括：進行性核上性麻痹（PSP）、PARK9（ATP13A2基因）、PARK15（FBXO7 基因）、PARK14（PLA2G6 基因）、尼曼皮克病C型（NPC1 基因和NPC2 基因）。肌張力障礙表現明顯的患者需要注意鑒別多巴反應性肌張力障礙、PARK9、PARK14、PARK15、鐵沉積性疾病如泛酸激酶相關性神經變性病（PKAN）、神經鐵蛋白病（NFT）等。

依據MRI的異常表現，需要考慮肝豆狀核變性、鐵沉積性疾病、多系統萎縮、朊蛋白病等。常見的鑒別診斷疾病舉例如下：

1.肝豆狀核變性

有肝功能異常、眼角膜K-F環，血銅藍蛋白明顯降低。

2.脊髓小腦性共濟失調

包括多種類型，突出表現為小腦性共濟失調，影像上可見明顯的小腦萎縮、脊髓變細等。通常具有陽性家族史。

3.繼發于藥物或感染的帕金森綜合征

通常發病前有相關藥物暴露史或中樞神經系統感染史。

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需排除一些具有明確病因導致的繼發性帕金森綜合征的疾病，如顱腦外傷、顱內感染、一氧化碳中毒、抗精神病藥物使用等。但由于EOPD臨床癥狀的特殊性，結合發病年齡和遺傳因素的特點，特別需要排除以下疾病：

1.HLD：HLD可以有PD樣表現，常伴有肝臟受損征象、眼部異常、精神行為異常、錐體束征等，根據角膜色素(Kayser-Fleischerring，K-F環)、血清銅藍蛋白、肝臟檢查、MRI以及基因檢測等可與之鑒別。

2.肌張力障礙：肌張力障礙合并有PD樣癥狀的類型包括DYT3(TAF1基因)、DYT5(GCH1基因/TH基因)、DYT/PARK(SPR基因)、DYT12(ATP1A3基因)、DYT16(PRKRA基因)等，需與EOPD相鑒別。GCH1基因相關的多巴反應性肌張力障礙(dopa-responsivedystonia，DRD)是最常見的類型，常以足部肌張力障礙起病，晨輕暮重，小劑量左旋多巴制劑治療有戲劇性效果；但DRD患者使用左旋多巴制劑治療持續有效、療效不會減退，且不會出現異動癥，而EOPD患者較容易出現異動癥；PET-CT和基因檢測等有助于鑒別診斷。

3.HD：HD以慢性進行性舞蹈樣不自主運動、精神癥狀和癡呆為特征性表現，可伴有肌張力障礙及帕金森綜合征，MRI可顯示大腦皮質、尾狀核、殼核、蒼白球等部位的萎縮。該病是由HTT基因內的CAG重復異常擴增所致，基因檢測可明確診斷。

4.NBIA：NBIA常見類型是由PANK2基因突變導致的泛酸激酶相關性神經變性病(pantothenatekinaseassociatedneurodegeneration，PKAN)，除了有錐體外系癥狀外，常伴有錐體束征、認知發育遲滯、視網膜色素變性等，MRI可見“虎眼征”，基因檢測有助于診斷與鑒別診斷。

5.SCA：SCA可有PD樣表現(特別是SCA2型、SCA3型、SCA17型等)，但常以肢體共濟失調為首發癥狀，表現為走路搖晃、步基寬、易跌倒，伴有構音障礙、眼球震顫、意向性震顫、錐體束征等，MRI可顯示小腦萎縮，SCA相關致病基因檢測有助于診斷與鑒別診斷。

參考文獻

中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組,中國醫師協會神經內科醫師分會帕金森病及運動障礙學組.早發型帕金森病的診斷與治療中國專家共識[J].中華神經醫學雜志,2021,20(02):109-116. DOI:10.3760/cma.j.cn115354-20201119-00903.

三、治療方式

治療：在治療方面，由于患者年輕，病程較長，容易伴隨情緒障礙，故推薦藥物、心理、康復等多方面綜合治療和管理。在藥物治療方面，多數患者對左旋多巴類藥物療效較好，但易出現運動并發癥，故建議先使用非左旋多巴類藥物進行治療，如多巴胺受體激動劑、單胺氧化酶抑制劑、金剛烷胺，以預防運動并發癥。若以震顫為主要表現，還可選用苯海索，后者需注意認知的損害。必要時可使用復方左旋多巴。對于病程中晚期出現嚴重的運動并發癥的患者，可考慮腦深部電刺激術（DBS）治療。

以下內容來源于早發型帕金森病的診斷與治療中國專家共識

1.抗PD藥物治療

EOPD的抗PD藥物治療原則主要參照《中國帕金森病治療指南(第四版)》。考慮到EOPD的特點，需注意以下要點：

(1)用藥應以提高患者的工作能力和生活質量為目標，要關注EOPD的長期藥物治療選擇。

(2)要關注個體化用藥，力求“盡可能以最小劑量達到滿意臨床效果”的用藥原則。

(3)要關注運動并發癥的發生，特別是異動癥，在改善運動癥狀的同時兼顧運動并發癥的防治。

(4)要關注非運動癥狀的預防與治療。

(5)要關注妊娠和哺乳期婦女、兒童、青少年等特殊人群的用藥安全性，充分評估用藥的獲益與風險。2個小樣本的前瞻性研究認為在妊娠期使用左旋多巴制劑、多巴胺受體(dopaminereceptor，DR)激動劑(如普拉克索、羅匹尼羅)、單胺氧化酶B(monoaminoxidaseB，MAO-B)抑制劑(如雷沙吉蘭)是相對安全的[39-40]；但由于缺乏更大樣本的臨床研究的安全性相關數據，需評估妊娠期患者風險受益比，謹慎使用左旋多巴制劑、DR激動劑(非麥角類)、MAO-B抑制劑、兒茶酚-O-甲基轉移酶(catechol-omethyltransferase，COMT)抑制劑、抗膽堿能藥物；金剛烷胺由于其可能的致畸作用，應禁用。由于左旋多巴制劑、DR激動劑、MAO-B抑制劑可分泌于母乳中，一般不建議在服用抗PD藥物的同時進行母乳喂養。

(1)左旋多巴制劑：如多巴絲肼、卡左雙多巴控釋片、左旋多巴/卡比多巴腸內凝膠等。EOPD患者對左旋多巴制劑的反應良好，左旋多巴制劑可顯著改善運動癥狀，但相對容易出現運動并發癥。在臨床應用中，不能因懼怕左旋多巴引起運動并發癥而延遲其治療。針對伴有智能減退的EOPD患者，一般首選左旋多巴制劑進行治療；針對力求顯著改善運動癥狀的EOPD患者，一般選擇左旋多巴制劑或左旋多巴制劑聯合COMT抑制劑進行治療。左旋多巴/卡比多巴腸內凝膠對于異動癥的治療有效。夜間給予控釋的左旋多巴制劑可以幫助患者改善夜間和清晨的運動不能。對于25歲以下，特別是青少年期及兒童期患者，由于左旋多巴制劑會影響骨骼發育，因此不推薦使用。

(2)非麥角類DR激動劑：如吡貝地爾、普拉克索、羅匹尼羅、羅替高汀等，可作為不伴智能減退的EOPD患者的單藥治療藥物。因為EOPD患者在接受左旋多巴制劑治療時，易出現運動并發癥，而非麥角類DR激動劑可有效控制EOPD患者的癥狀，更適用于病程初期的EOPD患者[44]；但是，患者較易出現與非麥角類DR激動劑相關的發作性睡眠及沖動控制障礙。另外，對于青少年期患者應慎用，兒童期患者不推薦使用。

(3)MAO-B抑制劑：如司來吉蘭和雷沙吉蘭，亦可作為不伴智能減退的EOPD患者的單藥治療藥物[38]；也可作為左旋多巴制劑的聯合藥物，特別是對于癥狀波動的EOPD患者。對于青少年期患者及兒童期患者不推薦使用。

(4)COMT抑制劑：如恩他卡朋、恩他卡朋雙多巴等，恩他卡朋可與多巴絲肼等左旋多巴制劑聯合用藥，可提高左旋多巴的生物利用度，延長左旋多巴的臨床療效，改善EOPD患者的運動癥狀。對于青少年期患者及兒童期患者不推薦使用。

(5)抗膽堿能藥物：如苯海索，對EOPD患者的靜止性震顫有效，無靜止性震顫的EOPD患者不予推薦；長期服用可導致認知功能損害。對于青少年期及兒童期患者應慎用。

(6)金剛烷胺：對運動遲緩、肌強直有一定作用，對改善異動癥有一定幫助。對于青少年期患者應慎用，兒童期患者不推薦使用。

(二)其他對癥治療藥物肌張力障礙的治療：

EOPD可伴有肌張力障礙，可選用苯海索、地西泮、硝西泮、氯硝西泮、丙戊酸、巴氯芬、乙哌立松等藥物，也可應用肉毒毒素注射治療。

(1)抑郁焦慮的治療：可應用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selectiveserotoninreuptakeinhibitors，SSRIs)治療，也可應用DR激動劑如普拉克索治療。

(2)精神癥狀的治療：除抗PD藥物的調整或停用外，可選用氯氮平或喹硫平進行治療，前者的作用稍強于后者，但氯氮平可導致粒細胞缺乏癥，需監測血細胞計數。

(3)睡眠障礙的治療：睡眠障礙主要有失眠、RBD、白日過度嗜睡(excessivedaytimesleepiness，EDS)等，抗PD藥物的合理使用有助于睡眠障礙的治療，氯硝西泮有助于RBD的治療。

(4)認知功能障礙的治療：可應用膽堿酯酶抑制劑，如利伐斯明、多奈哌齊等。

3.靶向藥物治療

部分EOPD是由基因突變所致，基因靶向藥物治療是EOPD精準治療的方向。針對攜帶LRRK2、SNCA、GBA、Parkin等基因突變的患者，相關基因靶向藥物目前尚處在臨床試驗階段[46-48]。

4.肉毒毒素治療

關于EOPD的肉毒毒素治療目前仍沒有針對性的研究，主要參照《中國肉毒毒素治療應用專家共識》，須遵照個體化原則制定合理的治療目標及合適的治療方案。A型肉毒毒素可有效改善震顫(B級~C級推薦)、肌張力障礙(A級~C級推薦)、自主神經功能障礙(A級~C級推薦)等癥狀。由于目前尚無充足證據證明妊娠期患者應用肉毒毒素的安全性，因而不推薦對妊娠期和哺乳期患者使用。

5.腦深部電刺激術

腦深部電刺激術(deepbrainstimulation，DBS)是抗PD藥物治療的一種有效補充手段。EOPD患者若病程進展緩慢、運動并發癥較嚴重，可適用于DBS治療。參照《中國帕金森病腦深部電刺激療法專家共識》，對左旋多巴制劑反應良好的EOPD患者，若出現藥物療效減退、明顯的運動并發癥、不能耐受的藥物不良反應，可選擇DBS治療[50-53]。EOPD患者伴有肌張力障礙時，也是DBS治療的適應證。一項臨床研究發現攜帶GBA、LRRK2、Parkin等致病基因突變的患者對DBS治療反應性較好，但長遠療效還需要繼續觀察[54]。一項DBS治療10年隨訪研究發現，雖然YOPD和LOPD患者的總體遠期結果相似，但YOPD患者的左旋多巴等效劑量(levodopa equivalentdailydose，LED)減少幅度更大、異動癥評分改善更多。對于攜帶GBA基因突變的患者，DBS治療對其運動癥狀的改善是獲益的，但需要注意對認知功能的影響。

6.重復經顱磁刺激

重復經顱磁刺激(repetitivetranscranialmagneticstimulation，rTMS)是一種無創性神經調控方法。關于EOPD的rTMS治療目前沒有針對性的研究，主要參照國際臨床神經生理學聯盟制訂的《基于循證醫學證據的rTMS臨床應用指南》[56]，需遵循個體化治療原則制定合理的刺激方案。rTMS對運動癥狀及非運動癥狀有一定的改善作用，如rTMS高頻刺激雙側大腦半球的初級運動皮層可有效改善EOPD的運動癥狀(B級推薦，Ⅱ級證據)，rTMS高頻刺激左側前額葉背外側皮層可改善EOPD伴發的抑郁癥狀(B級推薦，Ⅱ級證據)，rTMS低頻刺激背外側運動前皮質區或者連續性θ節律性磁刺激(continuousthetaburststimulation，cTBS)刺激雙側小腦半球可能改善EOPD的肌張力障礙(Ⅲ級證據)。因磁場強度可隨距離迅速衰減，臨床上對于妊娠期患者應避免直接接觸腰椎

參考文獻

中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組,中國醫師協會神經內科醫師分會帕金森病及運動障礙學組.早發型帕金森病的診斷與治療中國專家共識[J].中華神經醫學雜志,2021,20(02):109-116. DOI:10.3760/cma.j.cn115354-20201119-00903.

診療流程圖：

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