作為第一個被批準治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的療法，反義寡核苷酸藥物諾西那生鈉注射液是基礎護理的重要構成，自2016上市以來已在全球得到應用，對不同個體用藥安全性和療效的長期證據仍在不斷積累。最近國際期刊J Neuromuscul Dis報告了來自SMArtCARE注冊平臺，該藥物治療不需臥床SMA患者的3年結果，顯示運動功能的持續改善。

研究方法概述

SMArtCARE平臺由德國、澳大利亞、瑞士的共58家神經肌肉病中心參與，至2021年11月的統計顯示，已注冊有接受不同治療、年齡各異的5q-SMA患者1190例。為在患者常規就診期間收集真實世界數據，開始治療的兩個月后，接受諾西那生鈉（Nusinersen）治療的患者將每四個月到訪門診，中心采取符合SMA國際管理共識的標準化病例模板，重點評價患者運動功能；因為這項評價并非強制性的，難免有患者數據不齊全。

所有納入此次分析的患者在初始治療時都仍有獨立步行能力，相當于SMA-3的表型但排除失去運動功能的患者；以18歲為年齡界線，分為兒童組和成年組。獨立步行能力按WHO標準定義，即在無任何人或物的幫扶下，能保持背部挺直地行走5步。主要分析指標為6分鐘步行距離(6MWT)，在患者進行步行測試前要求至少休息了10分鐘，以≥30m為達到臨床意義。同時還安排了HFMSE運動量表和RULM上肢測試。HFMSE包括33項，66分為最高分，代表運動功能最好，≥3分的變化即有臨床意義。RULM包括20項，關注上肢功能的評價，總分37，≥2分即有臨床意義。隨著治療時間增加，還將評估患者對呼吸支持或鼻飼管的需求，以及疲勞、死亡等的發生情況。

最終來自38家中心的231例患者被納入分析。成年組患者開始接受治療的平均年齡接近37歲，但他們的平均發病年齡約為11歲；兒童組的平均發病年齡為3.4歲，平均治療年齡為8.5歲；這說明越早期發病的患者越快失去了運動功能，而晚期發病患者的運動功能自然保持達10-20年。在38個月的觀察期內，3例（1.3%）停止了諾西那生鈉治療，14例（6.1%）失去隨訪，缺少治療12個月后的數據。受COVID-19影響，17例（7.4%）曾出現6個月以上的隨訪中斷。

主要評價結果

6分鐘步行距離(6MWT)

在觀察期內，兒童組、成年組患者的步行距離均獲得改善。以治療后第38個月與基線比較，兒童組整體步行距離增加了39.3m，成年組增加了24.4m。各組6MWT隨時間的變化如圖1-A。如果僅分析基線和38個月時都有步行距離測試的患者，兒童組平均增加了83.0m(n=18)，成年組平均增加了46.0m(n=27)。31 (27.2%)例兒童患者和31(26.5%)例成年患者的步行距離改善≥30m。其中5例成年患者曾出現步行距離減少。2例具有3個SMN2拷貝數的兒童患者在7.5-10歲時失去了獨立步行能力，此時距開始諾西那生鈉治療分別為13.5和25.8個月，其中1例改用利司撲蘭治療。

圖1. 6MWT的時間變化曲線（A）和治療響應性分析（B）

基線時6MWT≥500m的患者包括9（7.9%）例兒童、18（5.4%）例成人，第38個月各對應為10(18.2%)、9(16.4%)。如圖1-B，在前14個月的治療中，20(19.4%)例兒童、23(21.1%)例成人的6MWT增加≥30m；5(4.9%)例兒童、8(7.3%)例成人的6MWT下降≥30m。推斷性分析顯示，SMN2拷貝數是唯一顯著影響6MWT改善的變量，且患者基線狀態越好，如無疲勞，步行距離較高，經治療后步行距離增加幅度越大。

HFMSE和RULM評估

基于第38個月時HFMSE的評估顯示，兒童組(+5.3)得分有改善，成年組(– 1.4)基本無變化；38(33.3%)例兒童、42(35.9%)成人的改善幅度達臨床意義，但有11(9.4%)例成人的分值下降≥3。基線時分值≥60的患者包括22(19.3%)例兒童、14(12.0%)例成人，至第38個月時，分別對應17(31.0%)、4(7.3%)。

基于第38個月時RULM的評估顯示，兒童組(+2.8)得分有改善，成年組(–0.5)基本無變化；27(23.7%)例兒童、17(14.5%)成人的改善幅度達臨床意義，僅3(2.6%)例成人分值下降≥2。基線時分值≥35的患者包括34(29.8%)例兒童、79(67.5%)例成人，至第38個月時，分別對應24(43.6%)、31(56.4%)。推斷性分析顯示，基線分值較低是唯一顯著影響治療響應的因素。

呼吸和延髓功能

基線時，無患者需呼吸支持或鼻飼管，但治療期內3(2.6%)例成人偶爾需接受非侵入性呼吸支持，1(0.9%)例兒童用了大約6個月的鼻飼管。用力肺活量（FVC）在基線和后續治療均正常、穩定。

疲勞

兩組患者的疲勞癥狀都有改善。整體比較可見，第38個月時僅有10(9,1%)患者報告了疲勞，2例兒童，8例成人，而基線時有69(29.9%)例疲勞。

不良事件

研究期內，共有40例患者出現50次不良事件(AE），其中32(64.0%)次為住院事件，最常見的AE為腰椎術后綜合征(26.0%)、骨折類事件(36.0%)、感染(16.0%)、心臟問題(6%)、疼痛(2%)及其他(14.0%)，無患者死亡；其中16(32%)次AE可歸為治療師原因。

討論與總結

在歐洲和很多地區，諾西那生鈉被批準用于任何年齡、類型的SMA患者，但對無需臥床患者的療效和安全性證據并不多，因為很多醫療報銷政策排除了這類患者。本項來自真實世界的患者數據證實，無需臥床的兒童、成年SMA患者在接受諾西那生鈉長期治療中，有助于病情穩定和運動功能的改善或保持，尤其是步行距離的增加有很大機會可達到臨床意義。在自然病程下，SMA患者失去行動能力的平均年齡為14歲。本項研究的患者多屬于SMA-3b類型，與SMA-3a型比較，疾病進展偏慢，也就容易顯示藥物療效。盡管如此，在缺少治療干預情況下，患者病情逆轉的機會很低，這凸顯了諾西那生鈉治療的必要。

參考文獻

1.SMArtCARE study group, et al. Improvements in Walking Distance during Nusinersen Treatment - A Prospective 3-year SMArtCARE Registry Study. J Neuromuscul Dis. 2023;10(1):29-40.

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