一、基本信息

概述：家族性地中海熱（familial Mediterranean fever，F(xiàn)MF）是一種常染色體隱性遺傳病。其致病基因MEFV位于16p13.3。臨床以反復(fù)發(fā)作的短暫的炎性反應(yīng)和漿膜炎為主要表現(xiàn)，亦可以淀粉樣變?yōu)槭装l(fā)癥狀。

病因：FMF由位于16p13.3的MEFV基因突變所致。MEFV基因突變導(dǎo)致其編碼的蛋白Pyrin減少，Pyrin蛋白抑制NALP3-炎癥復(fù)合體的作用減弱，從而使NALP3-炎癥復(fù)合體過(guò)度活化，產(chǎn)生炎性反應(yīng)。FMF雖被認(rèn)為是常染色體隱性遺傳，但最近研究發(fā)現(xiàn)MEFV基因的雜合突變亦可導(dǎo)致FMF發(fā)病。國(guó)外報(bào)道的最常見(jiàn)致病位點(diǎn)為M694V、V726A、M680I、M694I，且致病性明確，然而這些位點(diǎn)在中國(guó)人中極為罕見(jiàn)。中國(guó)人所常見(jiàn)的幾個(gè)突變位點(diǎn)的致病性存在很大爭(zhēng)議，如E148Q、L110P、P369S、R408Q、G304R、C.1759+8C＞T等。這些位點(diǎn)雖然曾報(bào)道致病，但在正常人群中頻率很高，部分位點(diǎn)最小等位基因頻率（minor allele frequency，MAF）＞0.1，甚至E148Q 在亞洲人群中的MAF＞0.3。攜帶這些爭(zhēng)議位點(diǎn)的純合或復(fù)合雜合突變的中國(guó)人可表現(xiàn)為正常表型、不典型的部分FMF臨床表型，典型FMF癥狀的患者極為罕見(jiàn)。這些突變可能為條件致病多態(tài)位點(diǎn)，而非明確的致病突變，攜帶多個(gè)變異位點(diǎn)有可能發(fā)病，但病情可能不典型，故FMF的發(fā)病機(jī)制需要更多研究證實(shí)。

流行病學(xué)： FMF在地中海地區(qū)的人群中患病率較高，患病率為1/1000～1/200，因此該病以地域命名。男女比例為1.2:1.0。大多數(shù)患者在10歲前發(fā)病。目前國(guó)內(nèi)報(bào)道較少，尚缺乏大宗流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)。

二、疾病診斷

臨床表現(xiàn)：FMF分為1型和2型。

1.1型

主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的炎性反應(yīng)和漿膜炎，包括反復(fù)發(fā)熱、腹痛及關(guān)節(jié)炎。發(fā)熱反復(fù)發(fā)作，可有寒冷、劇烈運(yùn)動(dòng)、手術(shù)、感染等誘因，持續(xù)1～3天自行緩解。腹痛為最常見(jiàn)臨床表現(xiàn)，見(jiàn)于95％的患者。表現(xiàn)為突然發(fā)作的全腹痛，常伴發(fā)熱，腹部查體可有腹脹，腹部壓痛、反跳痛、肌緊張，聽(tīng)診腸鳴音消失。立位腹平片可見(jiàn)小腸氣液平。腹痛常在24～48小時(shí)后自行緩解。關(guān)節(jié)炎亦為常見(jiàn)臨床表現(xiàn)，見(jiàn)于75％的患者。常累及下肢大關(guān)節(jié)，如髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)。可有關(guān)節(jié)腫脹、疼痛。皮疹見(jiàn)于7％～40％的患者，主要累及下肢伸側(cè)，典型皮疹為丹毒樣紅斑。胸膜炎見(jiàn)于45％的患者，表現(xiàn)為突然發(fā)作的單側(cè)胸痛，常伴發(fā)熱。心包炎較少見(jiàn)。

2.2型

以淀粉樣變起病。表現(xiàn)為持續(xù)大量的蛋白尿，常致終末期腎病。淀粉樣物質(zhì)亦可在心臟、胃腸道、肝臟等器官沉積，并導(dǎo)致相應(yīng)臨床表現(xiàn)。

輔助檢查：

1.實(shí)驗(yàn)室檢查

急性發(fā)作期可有白細(xì)胞升高，非特異性炎性指標(biāo)，如CRP、ESR升高。尿常規(guī)可有一過(guò)性尿蛋白陽(yáng)性，若持續(xù)大量尿蛋白，需警惕淀粉樣變。緩解期白細(xì)胞、CRP、ESR可降為正常（約1/3患者）或稍升高（約2/3患者）。

2.腎臟穿刺活檢

適用于持續(xù)大量蛋白尿、懷疑淀粉樣變的患者。病理可見(jiàn)淀粉樣物質(zhì)在腎臟沉積。

3.直腸活檢

適用于懷疑淀粉樣變的患者。顯微鏡下可見(jiàn)淀粉樣物質(zhì)沉積。

4.基因檢測(cè)

檢測(cè)有無(wú)MEFV基因突變及突變的類(lèi)型，可幫助診斷。但并非所有患者都能發(fā)現(xiàn)該基因的突變。約有30％的典型表現(xiàn)的FMF患者未發(fā)現(xiàn)MEFV的復(fù)合雜合或純合變異。基因支持可以幫助明確診斷，但未發(fā)現(xiàn)基因突變也不能除外診斷。

診斷

1.診斷：目前FMF的診斷依靠臨床診斷。

（1）成人多使用Tel Hashomer標(biāo)準(zhǔn)：符合以下2項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)，或1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)+2項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)，排除其他疾病，方可診斷FMF。

主要標(biāo)準(zhǔn)：1）反復(fù)發(fā)熱伴漿膜炎；2）繼發(fā)性AA型淀粉樣變；3）秋水仙堿治療有效；

次要標(biāo)準(zhǔn)：1）單純反復(fù)發(fā)熱；2）丹毒樣紅斑。

（2）兒童常用2009年Yal？inkaya提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合以下4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的2項(xiàng)，排除其他疾病，可診斷FMF。

1）發(fā)熱，腋下體溫＞38℃；

2）腹痛；

3）咽痛；

4）滑膜炎。

其中 1）～ 4）需滿足持續(xù)6～72小時(shí)，發(fā)作3次以上。

對(duì)于臨床診斷困難，但高度懷疑者，可進(jìn)行基因檢測(cè)或秋水仙堿治療協(xié)助診斷。秋水仙堿治療6個(gè)月，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，則支持FMF診斷。

2.評(píng)估

診斷FMF后需進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估，如行尿常規(guī)、24小時(shí)尿蛋白評(píng)估腎臟，行關(guān)節(jié)查體、關(guān)節(jié)超聲評(píng)估有無(wú)關(guān)節(jié)受累等。

鑒別診斷：FMF需要與全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、成人Still病、強(qiáng)直性脊柱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、急腹癥、原發(fā)性腎病綜合征等疾病相鑒別。

1.全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和成人Still病

該兩種疾病亦存在發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎，伴隨發(fā)熱出現(xiàn)的皮疹，熱起疹出，熱退疹退。其中全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎診斷需滿足發(fā)熱至少2周，其中連續(xù)每天弛張熱至少3天，伴隨以下至少1項(xiàng)：

（1）短暫的、非固定的紅斑樣皮疹；

（2）全身淋巴結(jié)腫大；

（3）肝脾腫大；

（4）漿膜炎。

而FMF的腹痛癥狀更突出，且典型皮疹為丹毒樣紅斑，基因測(cè)序和秋水仙堿試驗(yàn)性治療可幫助鑒別。

2.強(qiáng)直性脊柱炎

該病多發(fā)于男性，發(fā)病年齡通常在13～31歲，8歲前發(fā)病者少見(jiàn)，可有HLA-B27陽(yáng)性，主要侵犯中軸關(guān)節(jié)。X線片可顯示關(guān)節(jié)間隙模糊及融合，骨質(zhì)糜爛，而FMF的關(guān)節(jié)炎則少有骨質(zhì)破壞。

3.系統(tǒng)性紅斑狼瘡

該病常有ANA、抗ds-DNA、抗Sm抗體陽(yáng)性，補(bǔ)體降低，多系統(tǒng)受累，激素+免疫抑制劑治療有效，與FMF不難鑒別。

4.急腹癥

如闌尾炎、膽囊炎、腎結(jié)石、腸套疊等，可有相應(yīng)影像學(xué)表現(xiàn)。查體可有麥?zhǔn)宵c(diǎn)壓痛、Murphy征陽(yáng)性、輸尿管走行區(qū)域壓痛、腹部包塊等陽(yáng)性體征，可幫助鑒別。

5.原發(fā)性腎病綜合征

當(dāng)FMF有淀粉樣變時(shí)可有大量蛋白尿，此時(shí)需與原發(fā)性腎病綜合征相鑒別。FMF的腎臟活檢可見(jiàn)淀粉樣物質(zhì)沉積，且有發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎、皮疹等腎外表現(xiàn)，可與腎病綜合征相鑒別。

三、治療方式

治療：秋水仙堿可有效控制FMF發(fā)作，且能減緩腎臟淀粉樣變的進(jìn)展，確診后應(yīng)盡早應(yīng)用。起始劑量：＜5歲，≤0.5mg/d；5～10歲，0.5～1.0mg/d；＞10歲，包括成人，1.0～1.5mg/d。兒童最大劑量可用至2mg/d，成人最大劑量可用至3mg/d。全天劑量可根據(jù)耐受性和依從性，選擇一次服用或分開(kāi)服用。勞累或壓力大的時(shí)期可暫時(shí)增加秋水仙堿劑量，以免發(fā)作。懷孕及哺乳期間不應(yīng)停用秋水仙堿。FMF患者若有慢性關(guān)節(jié)炎，可在秋水仙堿治療基礎(chǔ)上加用DMARDs、關(guān)節(jié)腔注射或生物制劑。秋水仙堿的副作用包括肝酶升高、偶發(fā)的肌病和中毒性表皮松解樣反應(yīng)。服藥過(guò)程中需常規(guī)監(jiān)測(cè)肝功能。

秋水仙堿最大耐受劑量仍無(wú)效者可使用生物制劑，如IL-1拮抗劑、TNF-α抑制劑；亦可使用沙利度胺、柳氮磺胺吡啶、非甾體抗炎藥等。腎衰患者需透析治療或腎移植。2型FMF患者因有淀粉樣變，故建議使用最大劑量秋水仙堿和生物制劑強(qiáng)化治療。

在治療過(guò)程中，需每6個(gè)月隨診，評(píng)估療效及安全性。包括尿常規(guī)、肝酶、炎性指標(biāo)等。病情平穩(wěn)5年以上且無(wú)急性期蛋白升高，可在醫(yī)生指導(dǎo)及密切監(jiān)測(cè)下考慮減量。

診療流程圖：

家族性地中海熱（FMF）診療流程圖

參考文獻(xiàn)：

[1] 宋紅梅.家族性地中海熱. 中華實(shí)用兒科臨床雜志,2016,(9):650-652.

[2] Kondi A, Hentgen V, Piram M, et al. Validation of the new paediatric criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever: data from a mixed population of 100 children from the French reference centre for auto-inflammatory disorders. Rheumatology (Oxford), 2010,49(11):2200-2203.

[3] Yal？inkaya F, Ozen S, Oz？akar ZB, et al. A new set of criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever in childhood. Rheumatology (Oxford), 2009,48(4):395-398.

[4] Mor A, Shinar Y, Zaks N, et al. Evaluation of disease severity in familial Mediterranean fever. Semin Arthritis Rheum, 2005,35(1):57-64.

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